CAR-T技术的原理
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本次会议提到另外一种细胞免疫疗法叫做CAR-T。什么是CAR-T?其实是和PD-1差不多的一个技术,也是经过一系列的技术发展起来的。CAR-T最早是从经典的过继细胞治疗(ACT)技术转换过来的。在ACT技术的基础上,CAR-T通过一些特定工程学的方法,对提取出的人体免疫细胞进行进一步的加工,使之成为具有靶向定位和增强杀伤效应的免疫细胞。
由于CAR-T细胞治疗技术的复杂性,第一代CAR-T技术由于对细胞杀伤力不够而失败了,目前临床试验用的CAR-T主要是第二代。CAR-T免疫治疗的研发也经过了20多年的历程。和其他的免疫治疗
相比,CAR-T治疗的优势和特点主要表现在:1)不受HLA限制的抗原识别;2)靶标是细胞表面抗原,可以是蛋白或经糖基化修饰;3)CAR-T一旦与靶标结合,可以迅速激活各种杀伤T细胞(CD4和CD8);4)自体T细胞不会遭到宿主排斥;5)是个活体药,体内还可以扩增,不需要反复治疗;6)可以收到完全缓解和治愈的疗效。
实际上,CAR-T真正成功的例子是治愈B淋巴癌和白血病,临床上也取得了令人振奋的效果。CART-CD19治疗血癌已成为全球金标准,治疗效果已非常尽如人意。也正是因为CART-CD19的成功应用,CAR-T现在才会被市场认可。除了CART-CD19,还有CART-CD30,CART-CD30,很多应用都在拓展当中。301医院在CAR-T免疫治疗目前是走在国内最前沿的医院。一个CAR-CD20针对难复发的非霍奇金淋巴瘤的二期的实验中,一共有10例患者入组,其中有5个病人完全治愈,找不
到任何的肿瘤。部分缓解的有3个人。这个结果已经非常令人满意了。
除了液体溜,CAR-T能治愈实体瘤吗?从目前有限的临床试验来看,国内只有301医院使用CAR-EGFR药物的试验公开报道了既安全又有效的临床数据(绝无仅有)。在CAR-T在治愈实体瘤方面,国际上也开展了一些试验,但是还没有出现非常好的效果。那CAR-T治疗实体瘤究竟还有面临哪些挑战呢?具体来说,包含一下几个方面:1)肿瘤特异性抗原;2)归巢;3)肿瘤负荷;4)肿瘤微环境逃逸。以肿瘤特异性抗原为例,首先,在CAR-T靶向分子的选择上,不能100%的保证选出来的靶分子就一定作用在肿瘤细胞上,肿瘤过表达抗原更为常见。
当然,面对问题就要解决问题。以肿瘤特异性抗原为例,目前的解决思路:微调抗原,抗体亲和力。301医院做的CAR-EGFR试验就应用了这个原理。首先,保证获取的CAR-EGFR对抗原有足够的亲和力,但是亲和力又不要太高。这样就能区分一些低表达和高表达的情况。因为正常的细胞和肿瘤细胞的表达量是不一样的,由此就能区分出肿瘤细胞。也包括时空调控手段,例如自杀性毁灭手段,但目前这些都是理论上的思考,在临床上还没有用到。CAR-T技术目前也存在一些问题,比如病毒载体是否会带来有害的插入性突变,CAR-T的临床应用会不会导致严重的不良反应,CAR-T的设计及培养制备成本过高,得不到足够的细胞回输等等。还有一个就是免疫联合治疗。
CAR-T可以联合治疗。本身的CTLA-4,PD-1也可以联合治疗。因为这些机制都是独立的,在两个独立的机制上,又是作用于一个细胞上,这样的协同效应应该是很好的。目前CTLA-4,PD-1联合治疗黑色素瘤已经被批准了。
关于终极目标--异体细胞技术。异体,主要考虑的情况就是病人万一没有足够的血。有一种说法,把CAR-T当成药物来生产,做成健康人的供体,做足够多,这样就可以批量生产,控制成本。想法很好,不过实现起来非常困难。要想做到异体不排斥,不被宿主细胞排斥,这个是非常难的,就要把有排斥的基因敲除掉,也是很花时间很花钱的。或者用其它免疫不排斥的细胞或者细胞株。另外,也有提到,可不可以将ACRT细胞诱导成肝细胞,这个也有在尝试,不过难度很高,需要多多关注。
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